En 1982, James P. Allison identificó por primera vez uno de los puntos de control inmunitarios de los linfocitos T, un tipo de glóbulo blanco que defiende al cuerpo humano contra infecciones y tumores. Catorce años más tarde, el inmunólogo estadounidense planteó que inhibir la CTLA-4 -proteína presente en estas células- podía influir favorablemente en la respuesta del cuerpo ante masas anormales cancerígenas. Su investigación conduciría después a la creación de ipilimumab, un medicamento aprobado en 2011 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) para tratar el melanoma avanzado.
En el avance de las terapias contra el cáncer también influyó decisivamente el hallazgo de Tasuku Honjo. A principios de los años 90, este investigador en la Universidad de Kioto determinó que la molécula PD-1, que se expresa en la superficie de los linfocitos T, dificulta la respuesta inmunológica ante tumores.
La labor de ambos científicos les hizo merecedores del Premio Nobel de Fisiología en 2018. En concreto, los prestigiosos galardones reconocieron a Allison y a Honjo por sus descubrimientos, claves para la evolución de la inmunoterapia. Catalogado por la revista Science como el avance científico más importante del año 2013, este tratamiento consiste en «revitalizar el sistema inmune del paciente, otorgándole nuevas herramientas para combatir enfermedades cuando su cuerpo ya está agotado de luchar contra el tumor». Quien lo explica es Sandra Hervás-Stubbs, investigadora del Programa de Inmunología e Inmunoterapia en el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA).
No obstante, los tratamientos con agentes bloqueantes de CTLA-4 y PD-1 no funcionan en todos los pacientes y tipos de tumor. En los últimos años se ha desarrollado otro tipo de inmunoterapia que consiste en tratar al paciente con sus propios linfocitos T, pero modificados para expresar un receptor que les permite atacar a las células de la masa cancerígena. «Estos receptores serían como unas flechas que permiten a los linfocitos T dirigirse a las dianas presentes en los tumores y destruirlos», expone la Dra. Sandra Hervás-Stubbs.
Sandra Hervás-Stubbs: «Ya sabemos que el mecanismo funciona en estudios en animales, con tumores similares a los que pueden encontrarse en pacientes humanos».
Así, esta terapia complementaria se ha perfilado «en los últimos años» como una alternativa para pacientes con cáncer que «no responden de entrada a tratamientos convencionales -como la quimio, la radioterapia o la cirugía-, que finalmente recaen o que ya se encuentran en una fase avanzada, cuando la enfermedad ya está diseminada».
Uno de esos receptores empleados son los CAR, moléculas artificiales que cuando se
expresan en los linfocitos T -conocidos como células CAR-T- les permite reconocer a
los tumores.
«Ya existen seis tratamientos con células CAR-T aprobados por la FDA en el campo de los tumores hematológicos, lo que ha supuesto una verdadera revolución. Sin embargo, las células CAR-T no funciona en los tumores sólidos que afectan a órganos como la mama, la próstata, páncreas, entre otros», expone la doctora en Biología. En ese reto se enmarca Solidet, un proyecto liderado por el CIMA en colaboración con la Universidad de Navarra y bajo la coordinación de ADItech, a su vez agente coordinador del Sistema Navarro de I+D+i (SINAI).
El desarrollo formulado dentro del proyecto ya ha sido probado tanto ‘in vitro’ como en ratones humanizados.
La iniciativa, que cuenta con financiación del Gobierno de Navarra en la convocatoria de ayudas a centros tecnológicos y organismos de investigación para la realización de proyectos de I+D colaborativos, implicaba superar un desafío de gran calado.
«El problema de la terapia con linfocitos T en los tumores sólidos es que este tipo detumores no tienen buenas dianas para los CAR, y las pocas dianas a las que se han dirigido los CAR aparecen también en células normales, por lo que la terapia planteada resultaba tóxica», especifica la investigadora principal de Solidet. Existe otro tipo de receptor en la célula T -conocido como TCR- que es el receptor natural, capaz de reconocer las dianas presentes en los tumores sólidos. «Sin embargo, es difícil identificar cuáles son los TCR que permiten reconocer los tumores», puntualiza Hervás-Stubbs.
Quienes deseen conocer más a fondo el proyecto pueden hacerlo a través de este enlace.
Para dotar a los linfocitos de «flechas» que reconozcan un tumor específico, el equipo de investigación encabezado por Hervás-Stubss utilizó un nuevo abordaje basado en
vacunar a ratones humanizados con los
antígenos -«las dianas»- del tumor. Así, identificaron linfocitos T que reconocían al
tumor y los genes que expresaban sus TCR. «Luego introdujimos ese gen en los linfocitos T de pacientes otorgándoles una nueva herramienta que les permitía destruir el tumor», relata la investigadora. Estos linfocitos tuneados de este modo han sido
probados en ratones portadores de tumores humanos y han resultado eficaces.
PRÓXIMOS PASOS
«Estamos muy contentos con el proyecto porque ya tenemos los receptores identificados y sabemos que el mecanismo funciona en estudios en animales con tumores similares a los que pueden encontrarse en pacientes humanos», resume Hervás-Stubbs. Actualmente, el equipo liderado por la científica está culminando unas pruebas de toxicidad que garanticen la seguridad del tratamiento. «Tenemos que estar seguros de que estos receptores no van a reconocer ninguna célula que no sea maligna. Ya estamos concluyendo y los resultados apuntan a que estos son muy seguros», asevera.
Las investigadoras Sandra Hervás-Stubbs y Susana Inogés, en el exterior de la CUN.
La conclusión es compartida por Susana Inogés, especialista en el Área de Terapia Celular de la Clínica Universidad de Navarra y coinvestigadora en el proyecto Solidet. «En la Clínica Universidad de Navarra, hasta el momento, lo que hemos hecho es comprobar que es posible generar las células T modificadas genéticamente a partir de muestras de pacientes y que estas células, al menos in vitro y en modelos de ratón humanizado, son funcionales. Por tanto, consideramos que, a pesar de las particularidades de los pacientes con cáncer, este es un tratamiento factible, y que podemos plantearnos ir a la siguiente fase del estudio.», relata la inmunóloga.
A su juicio, el trabajo realizado hasta el momento «es superimportante porque ya se han identificado las dianas contra las que hay que dirigir la terapia y se cuenta con el protocolo de producción de las células que constituirían el producto terapéutico».
De esta manera, el escenario próximo contemplado por estas dos investigadoras pasa por solicitar la patente del desarrollo obtenido, pedir la autorización correspondiente para realizar un ensayo clínico con enfermos de cáncer y buscar, a su vez, la financiación necesaria para llevarlo a cabo. «La segunda fase que todavía no hemos iniciado -avanza Inogés- consistirá en diseñar un ensayo que pruebe la eficacia del producto en pacientes. Para llevarlo a cabo, el producto deberá fabricarse en una sala blanca bajo normas GMP (del inglés Good manufacturing practice) y de acuerdo a lo estipulado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios».
