El alzhéimer se ha convertido en uno de los grandes retos sanitarios del siglo XXI. Según el Observatorio del Alzheimer y las Demencias, impulsado por la Fundación Pasqual Maragall, alrededor de 900.000 personas padecen actualmente esta enfermedad en España, una cifra que equivale a una de cada diez personas mayores de 65 años y a cerca de un tercio de quienes superan los 85. Además de su enorme impacto personal y familiar, esta patología figura entre las principales causas de mortalidad, discapacidad y dependencia. Las previsiones tampoco son alentadoras, ya que si no se encuentra una cura efectiva y teniendo en cuenta el aumento de la esperanza de vida, el número de casos podría triplicarse en el mundo para 2050 y superar el millón y medio en España.
A pesar de décadas de investigación, el origen de la enfermedad sigue siendo un misterio. Solo una pequeña parte de los casos responde a causas genéticas directas, mientras que la gran mayoría corresponde al llamado alzhéimer esporádico, mucho más complejo. En él intervienen tanto la predisposición genética como múltiples factores ambientales y de estilo de vida. «Es una enfermedad multifactorial, no existe un único desencadenante», explica la investigadora del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA Universidad de Navarra) Ana García. El estrés, el sedentarismo o la falta de omega 3 pueden influir en su desarrollo, pero muchos de estos factores parecen confluir en un mismo punto: degradación neuronal acompañada acompañada de inflamación crónica en el cerebro.
En este contexto de incertidumbre científica, surgen nuevas líneas de investigación que tratan de abordar la enfermedad desde perspectivas distintas. Una de ellas explora la posible relación entre ciertas infecciones bacterianas y el desarrollo del alzhéimer, una hipótesis que investiga el proyecto Memorial (Mimetismo molecular de péptidos bacterianos en la enfermedad de Alzheimer). La iniciativa, liderada por Jaione Valle e Iñigo Barrio, del Instituto de Agrobiotecnología (IdAB-CSIC), también reúne a científicos y científicas de Navarrabiomed como Jacinto López y del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA Universidad de Navarra), como Sandra Hervás y Ana García. Profesionales que combinan especialidades tan diversas como la microbiología, la bioinformática, la inmunología o la neurociencia. Así, la iniciativa está coordinada por ADItech, coordinador a su vez del Sistema Navarro de I+D+i (SINAI), y financiada por el Gobierno de Navarra.
EL PROYECTO
El proyecto parte de una observación que comenzó a avivar el interés científico hace algunos años. «En el laboratorio llevábamos tiempo trabajando con proteínas bacterianas que pueden adquirir una conformación amiloide similar a los amiloides humanos», concreta Jaione Valle. Estas estructuras son precisamente una de las señas de identidad del alzhéimer. Y es que la enfermedad se caracteriza por la acumulación en el cerebro de agregados de proteína beta-amiloide que interfieren en el funcionamiento de las neuronas. Sin embargo, qué desencadena realmente esa acumulación sigue siendo una de las grandes incógnitas.
Especialistas en microbiología, inmunología, biología estructural y neurociencia trabajan en el proyecto Memorial.
La hipótesis que plantea el estudio gira en torno a un fenómeno biológico conocido como mimetismo molecular, mediante el cual algunos microorganismos producen moléculas que se parecen a las del organismo al que infectan. El sistema de defensa inmunológica ataca por error, desencadenando procesos inflamatorios y daño a tejidos u órganos. En este caso, determinadas bacterias podrían generar proteínas cortas, llamadas péptidos, con una estructura muy similar a regiones de la proteína beta-amiloide humana. «La idea es que esos péptidos bacterianos, en algunas personas con predisposición genética, podrían activar una respuesta inmunitaria que también reconozca el beta-amiloide humano», plantea Jacinto López.
El interés por esta línea de investigación se ha visto reforzado por diversos estudios que apuntan a una relación entre determinadas infecciones orales, como la gingivitis o la periodontitis, y un mayor riesgo de desarrollar alzhéimer. «La boca es una zona con una estrecha comunicación con el sistema nervioso debido a la gran densidad de terminaciones nerviosas en las mucosas. Esta proximidad facilita que algunos patógenos o sus proteínas puedan interactuar con el cerebro o modular la respuesta del sistema inmunitario», especifica Hervás.
UNA CADENA DE TRABAJO
Para investigar esta posibilidad, el proyecto se organiza como una auténtica cadena de trabajo en la que cada grupo aporta su especialidad. El primer paso consiste en identificar posibles proteínas bacterianas sospechosas. Para ello, el equipo de bioinformática ha desarrollado herramientas capaces de analizar grandes bases de datos genéticos. «Hemos creado un sistema que permite buscar proteínas pequeñas escondidas en los genomas bacterianos. El sistema se centra en péptidos de entre 10 y 50 aminoácidos y analiza, mediante algoritmos y modelos de inteligencia artificial, si podrían formar estructuras con potencial amiloide similares a las observadas en el alzhéimer», desglosa Barrio.
Una vez identificados los candidatos más prometedores, entra en juego el equipo de microbiología dirigido por Jaione Valle, que se encarga de comprobar experimentalmente si esas predicciones se cumplen en el laboratorio. «Lo que hacemos es validar que esas proteínas realmente existen y estudiar si presentan características estructurales parecidas a los amiloides humanos», añade esta. Hasta el momento, los investigadores han confirmado al menos once péptidos bacterianos con estas propiedades, lo que supone uno de los primeros avances de la iniciativa.
La inteligencia artificial ha desempeñado un papel clave en este proceso. Según Barrio, las redes neuronales y los modelos de predicción estructural han supuesto «un antes y un después» en el estudio de las proteínas, ya que anticipan su estructura tridimensional y su comportamiento antes de realizar experimentos complejos en el laboratorio.
En ese punto entra en acción el equipo de inmunología dirigido por Sandra Hervás, que analiza si esas proteínas bacterianas podrían engañar al sistema inmune. «Estudiamos si estas moléculas pueden inducir respuestas que confundan al sistema inmunitario y provoquen reacciones cruzadas con proteínas humanas», concreta. Los primeros resultados ya apuntan en esa dirección: el equipo ha identificado un péptido bacteriano con una similitud especialmente alta con el beta-amiloide humano, que parece generar este tipo de respuesta inmunitaria.
La última pieza del rompecabezas corresponde al grupo de neurociencia dirigido por Ana García, que trabaja con modelos animales de alzhéimer para comprobar si estos péptidos bacterianos pueden influir realmente en la evolución de la enfermedad. En estos experimentos, los investigadores introducen los péptidos en modelos animales genéticamente predispuestos a desarrollar alzhéimer para observar si aceleran su aparición o agravan su progresión. «El péptido bacteriano podría actuar como una especie de semilla. Sería como iniciar el primer ovillo sobre el que luego se iría depositando el beta-amiloide humano», ejemplifica García.
POSIBLES APLICACIONES
Para poder estudiar mejor este proceso, el equipo ha desarrollado además un nuevo modelo experimental específico para el proyecto: un ratón «humanizado» que combina una predisposición genética al alzhéimer con componentes del sistema inmunitario humano asociados al riesgo de la enfermedad. Este modelo permitirá analizar con mayor precisión la interacción entre las proteínas bacterianas, la respuesta inmunitaria y el desarrollo de la patología. De momento, el equipo investigador ya ha conseguido generar los primeros ejemplares, aunque ahora deberá esperar a que envejezcan para poder estudiar cómo evoluciona la enfermedad a lo largo del tiempo.
En este sentido, Memorial es un proyecto de investigación básica y exploratoria. Estos programas tienen una duración de tres años y su objetivo no es desarrollar una terapia inmediata, sino comprender mejor los mecanismos que podrían estar detrás del alzhéimer. «Estamos todavía muy en la base, pero entender su funcionamiento es fundamental para poder encontrar nuevas estrategias en el futuro», remarca Valle.
El equipo de inmunología dirigido por Sandra Hervás analiza si las proteínas bacterianas podrían engañar al sistema inmune.
Si la hipótesis se confirmara, las implicaciones podrían ser amplias. Identificar bacterias o proteínas relacionadas con el riesgo de alzhéimer abriría la puerta a nuevas dianas terapéuticas: desde antibacterianos capaces de controlar ciertas infecciones hasta vacunas preventivas o tratamientos dirigidos a modular la respuesta inmunitaria. También podría facilitar la realización de diagnósticos más tempranos: «Si detectamos que determinadas bacterias o sus proteínas están asociadas a un mayor riesgo, podrían utilizarse como biomarcadores», incide el equipo. De esta forma, un simple análisis de la microbiota oral podría identificar a personas con mayor predisposición y actuar antes de que aparezcan los síntomas.
Más allá de los resultados científicos, el proyecto también refleja el valor del trabajo colaborativo dentro del sistema investigador navarro. Especialistas en microbiología, inmunología, biología estructural y neurociencia colaboran en una cadena donde cada disciplina aporta una pieza del puzle. «Abordar una enfermedad tan compleja desde un único laboratorio sería prácticamente imposible», reconocen.
En un campo en el que muchas terapias han fracasado o han demostrado una eficacia limitada, ampliar el conocimiento sobre el origen de la enfermedad se ha convertido en una prioridad. De hecho, otros expertos y expertas también han apostado por hipótesis similares en los últimos años. «Es muy gratificante ver que, desde que planteamos el proyecto, se están publicando papers que siguen esta misma línea. Aunque ponen el foco en otras bacterias, virus o vacunas, confirman la relación entre los patógenos, el sistema inmune y las enfermedades neurodegenerativas», concluye Valle.
