Corrían los últimos años de la década de los ochenta. La idea de que el sistema inmunitario podía reentrenarse para atacar algunos cánceres de sangre parecía improbable, pero un puñado de médicos estadounidenses centró sus esfuerzos en hacerlo realidad. El objetivo era extraer de un paciente linfocitos T, un tipo de glóbulos blancos vitales para el sistema inmunitario, y manipularlos genéticamente para ‘doparlos’ en su tarea de eliminar las células cancerígenas. Lograrlo requería introducir en estos glóbulos un gen para que pudieran expresar receptores de antígenos quiméricos (denominados CAR, por sus siglas en inglés).
Dichas proteínas, al estar adaptadas a los antígenos tumorales exclusivos del paciente, facilitarían a los linfocitos destruir cualquier célula que mostrara ese antígeno cuando se devolvieran al torrente sanguíneo. Desde entonces hasta ahora, la terapia CAR-T ya ha dado resultados prometedores para el tratamiento de ciertas enfermedades, por lo que la comunidad científica sigue estudiando su aplicación en más tipos de cánceres, como la leucemia mieloblástica aguda.
«Es una enfermedad de las células madre de la médula ósea y tiene en su conjunto una prevalencia de entre tres y seis casos por cada 100.000 habitantes al año. Si cogemos a cien pacientes con esta leucemia, la probabilidad de que estén vivas en los siguientes cinco años es del 30 %. Por eso, existe la necesidad de innovar en tratamientos como el de las células CAR-T que, en el caso de este tipo de cáncer, aún no ha conseguido una eficacia muy significativa», explica el doctor Felipe Prosper, hematólogo y director del Departamento de Hematología y Terapia Celular de la Universidad de Navarra.
Quienes deseen conocer más a fondo el proyecto pueden hacerlo a través de este enlace
Pero uno de los problemas de este enfoque es que los linfocitos del paciente «presentan dificultades» al momento de transformarlas en células CAR-T eficaces. Por otra parte, los médicos no cuentan en muchas ocasiones con el tiempo suficiente para fabricar las células porque «se necesita tratar urgentemente a los pacientes».
Las limitaciones obligaban a ensayar nuevas aproximaciones al tratamiento. En esta línea, una posible estrategia es producir células CAR-T con linfocitos de un donante sano porque «están en mejores condiciones y van a ser más capaces de reconocer y destruir la célula tumoral». Al mismo tiempo, este punto les permitiría tener un medicamento «en la nevera» para tratar al paciente desde el primer momento. «Pero el proyecto no estaba exento de dificultades. Las células del donante también podían reconocer células sanas del receptor e intentar destruirlas», añade Prosper.
De ahí que la Universidad de Navarra contactase con el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) para poner en marcha AlloCART-LMA. ¿Su objetivo? Afrontar este reto tecnológico y conseguir un medicamento alogénico. La iniciativa está coordinada por ADItech -a su vez coordinador del Sistema Navarro de I+D+i (SINAI)– y financiada por el Ejecutivo foral en la convocatoria de ayudas a centros tecnológicos y organismos de investigación para la realización de proyectos de I+D colaborativos.
EDICIÓN CRISPR
Una vez identificada la necesidad clínica, el equipo del CIMA se encargó de poner a punto las herramientas de edición genética para producir las células CAR-T con linfocitos donados. Para ello, usaron tecnología basada en CRISPR/Cas9, un editor capaz de cortar cualquier molécula de ADN de una manera muy precisa y totalmente controlada.
«Teníamos que introducir en las células el gen CAR y, al mismo tiempo, eliminar su receptor TCR endógeno y las moléculas de histocompatibilidad de clase 1 para evitar la respuesta inmunológica contra las células sanas del receptor. Así mismo, comprobamos su funcionalidad tanto in vitro como en modelos animales. De esta forma, hemos conseguido fabricar células con una eficacia suficiente y que cumplen los requisitos de seguridad», explica Juan Roberto Rodríguez, doctor en Biología e investigador del Área de Terapia Celular Adoptiva en el Programa de Hemato-Oncología del centro.
El doctor Felipe Prosper (izda.) y el doctor Juan Roberto Rodríguez (dcha.) lideran la iniciativa.
Al mismo tiempo, AlloCART-LMA ha permitido al CIMA avanzar en un sistema que ayuda a editar y seleccionar eficazmente este tipo de células CAR-T, y que también podría aplicarse en más enfermedades. «Destaca, sobre todo, la puesta a punto de la selección de células, de forma que el producto llegue a ser lo más homogéneo posible. Se trata de una herramienta que también puede aplicarse en la producción de otros CAR modificados genéticamente para cualquier otra aplicación. Por ejemplo, podríamos incluir modificaciones adicionales que permitan a los linfocitos ser más funcionales o que persistan más en el tiempo», concluye Rodríguez.
A LAS PUERTAS DEL ENSAYO CLÍNICO
Después del laboratorio, el Departamento de Hematología y Terapia Celular de la universidad se encargó de que los procesos de producción desarrollados durante el proyecto pudieran escalarse en un entorno clínico real. «Teníamos que adaptar todo para conseguir las cantidades necesarias, asegurando que sea compatible con todas las condiciones de seguridad y esterilidad de una sala blanca. Nuestras habilidades y experiencias han sido complementarias en todo momento», incide Prosper.
El hematólogo también da cuenta de que «varias empresas, algunas de Navarra», se han interesado por avanzar en la posibilidad de llevar el producto al mercado. «No tenemos licencias ni productos patentados, pero estamos trabajando con ellas para poder escalar el producto. Hemos logrado todos los objetivos que nos propusimos y obtuvimos un producto funcional, seguro y escalable a un entorno real. El proyecto se queda ahora a las puertas del ensayo clínico», concluye.
