jueves, 2 febrero 2023

Navarra investiga una proteína para avanzar en la prevención del ictus

Las intervenciones farmacológicas y quirúrgicas ante esta enfermedad son "bastante limitadas". Por eso nació Noxictus, un proyecto liderado por la Universidad de Navarra en colaboración con el CIMA y Navarrabiomed. La iniciativa, coordinada por ADItech -a su vez agente coordinador del SINAI-, cuenta con financiación del Ejecutivo foral y busca profundizar en el estudio de los mecanismos que intervienen en la formación de trombos.

Cristina Mogna
Pamplona - 26 octubre, 2022

De la cifra total de afectados por ictus en el país, "alrededor de un 40 % fallece". (Fotos: cedidas/ Maite H. Mateo)

Anualmente, cerca de 120.000 personas residentes en España sufren un ictus. De la cifra total de afectados, según afirma la Sociedad Española de Medicina de Urgencias y Emergencias (SEMES), alrededor de un 40 % fallece y en torno a un 30 % sufre algún tipo de limitación o discapacidad.

Esta enfermedad cerebrovascular -que consiste en la interrupción de la circulación de la sangre hacia el cerebro debido a la rotura o al bloqueo de un vaso sanguíneo- “supone un coste directo sanitario de 2.000 millones de euros y un coste indirecto de 6.500 millones cada año”. Además, dejando de lado el número de fallecimientos por Covid-19 en los últimos dos ejercicios, el ictus es “la primera causa de muerte en mujeres, la primera causa de discapacidad adquirida en el adulto y la segunda causa de demencia” en el conjunto nacional. Así lo recoge la Sociedad Española de Neurología (SEN) y lo confirman los datos recabados por el Instituto Nacional de Estadística (INE).

Se trata de una realidad palpable que exige una respuesta urgente para salvar vidas. ¿El problema? Que los tratamientos y procedimientos médicos disponibles en estos casos son “muy limitados”. Quien lo resume de esta forma es Carmen Roncal, investigadora del Programa de Enfermedades Cardiovasculares en el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA).

Guillermo Zalba (Universidad de Navarra): “Los pacientes que sobreviven a un ictus tienen una alta probabilidad de sufrir otro en cinco años”.

“Actualmente existe una intervención farmacológica que consiste en la administración de TPA, para la que existe una ventana terapéutica muy corta, de cuatro horas y media desde que empiezan los síntomas”, expone. Esta alternativa, por otro lado, “no siempre es efectiva y conlleva unos riesgos asociados de hemorragia de entre el 2 y el 8 %”, lo que la convierte en una opción viable para un grupo de pacientes “minoritario”.

La eliminación mecánica de un trombo en la sangre (trombectomía), en cambio, “puede realizarse hasta veinticuatro horas después de que comiencen los síntomas en el usuario”. La dificultad, en este caso, reside en que “no todos los pacientes que han sufrido un ictus isquémico son elegibles para esta intervención quirúrgica, porque el trombo tiene que estar localizado en zonas a las que los neuroradiólogos puedan acceder con la tecnología actual”.

“En lo que sí se ha avanzado -estima Guillermo Zalba, catedrático y director del Departamento de Bioquímica y Genética en la Universidad de Navarra– es en la divulgación de los factores de riesgo del ictus”. Entre ellos, por ejemplo, destacan condiciones como el tabaquismo, el sedentarismo, la hipertensión arterial, la arterosclerosis, la hipercolesterolemia, la obesidad o la diabetes, “a las que se puede sumar el estrés”.

Carmen Roncal (CIMA), Enrique Santamaria (Navarrabiomed) y Guillermo Zalba (Universidad de Navarra).

En ese escenario nació Noxictus, un proyecto liderado por la Universidad de Navarra en colaboración con el CIMA y Navarrabiomed y el apoyo de la Asociación de Daño Cerebral de Navarra (Adacen). La iniciativa, coordinada por ADItech -a su vez agente coordinador del Sistema Navarro de I+D+i (SINAI)- y financiada por el Gobierno de Navarra en la convocatoria de ayudas a centros tecnológicos y organismos de investigación para la realización de proyectos de I+D colaborativos, pretende profundizar en los procesos y elementos que intervienen en la formación de trombos.

Carmen Roncal (CIMA): “El ictus no afecta necesariamente a más mujeres que a hombres, pero ellas suelen sufrirlos a una edad más avanzada y tienen peor pronóstico”.

Desde sus orígenes, Noxictus puso el foco en el estrés oxidativo, “un mecanismo común a factores de riesgo vascular como la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia o la diabetes” que ocasiona daños en el endotelio. El deterioro de esta capa interna de los vasos sanguíneos “se va alterando paulatinamente, de forma fisiológica, con el envejecimiento de las personas”. Un proceso que, además, “puede acelerarse” en presencia de los factores de riesgo mencionados.

Para conseguir su objetivo, el equipo investigador encabezado por Zalba planteó el estudio de la proteína Nox-5, “una de las enzimas que produce más especies reactivas del oxígeno en la pared vascular”, para comprobar cómo influye en el proceso trombótico y de daño cerebral.

Durante la primera fase, la investigación se realizó a través de modelos in vitro, en los que se caracterizaron las células presentes en el endotelio con el objetivo de “analizar cómo ese estrés oxidativo les afecta”. Posteriormente, de la mano del CIMA, comenzó la fase experimental con ratones.

“En el modelo de trombosis carotídea, una de las cosas que hemos podido comprobar es que la expresión de la proteína Nox-5 en los animales favorece la formación de trombo”, avanza Zalba. Bajo un enfoque con perspectiva de género, además, la utilización de ratones de ambos sexos en el estudio llevó al director del Departamento de Bioquímica y Genética a comprobar que, en el modelo planteado, “las hembras están más protegidas que los machos ante un ictus”.

“Lo que sucede en la población humana -aclara el catedrático- es que durante la posmenopausia desaparece la protección de las hormonas femeninas, lo cual explica por qué aumenta de forma tan considerable la prevalencia del ictus en las mujeres. En los hombres esa protección no existe, por lo que la principal prevalencia de muerte en su caso corresponde al infarto agudo de miocardio”. Sobre este hecho también reflexiona Roncal. “El ictus no afecta necesariamente a más mujeres que a hombres, pero ellas suelen sufrirlos a una edad más avanzada y tienen peor pronóstico”.

Enrique Santamaria (Navarrabiomed): “En cada uno de los trombos generados en ratones, hemos podido distinguir en torno a unas 2.500 proteínas diferentes”.

En la actualidad, los responsables del proyecto analizan los modelos de trombosis en el cerebro (infarto cerebral) con el fin de ahondar en las secuelas neurológicas que puede presentar un superviviente de ictus.

“Estudiamos la movilidad de los animales tras el ictus, ya que una de las secuelas principales de este es la pérdida de capacidad motora. En este modelo de trombosis cerebral, generamos el trombo en el mismo hemisferio para realizar estudios motores. Y cuando se sacrifica al ratón, podemos hacer estudios moleculares comparativos entre el hemisferio dañado y el hemisferio sano”, relata Zalba.

En el proyecto participan la Universidad de Navarra, el CIMA y Navarrabiomed.

En el proyecto participan la Universidad de Navarra, el CIMA y Navarrabiomed.

 

En esa labor desempeña una labor crucial Navarrabiomed, cuya plantilla ya contaba con experiencia previa en el análisis molecular de trombos humanos. “Ese ‘tapón’ (trombo) que se ha generado en los ratones es un puzle muy complejo y diferente en cada caso, que nos interesa analizar en profundidad”, plantea Enrique Santamaria, investigador especializado en neuroproteómica clínica en el centro mixto del Ejecutivo foral y la Universidad Pública de Navarra (UPNA).

MODELO EXPERIMENTAL

A través de la bioinformática, la entidad se encarga de disgregar los ‘tapones’ generados en los ratones para ver “qué moléculas contienen, el lugar exacto en el que se ubican y la función que cumplen, tratando de esclarecer con la mayor exactitud posible el rol que desempeñan en la formación del trombo”.

Quienes deseen conocer más a fondo el proyecto pueden hacerlo a través de este enlace.

Una tarea que supuso todo un reto, ya que los trombos generados en ratones “son muchísimo más pequeños” que los sufridos por las personas. “Hemos tenido que optimizar la tecnología para detectar, identificar y cuantificar el mayor número de proteínas posible. En cada uno de los trombos generados en ratones, hemos podido distinguir en torno a unas 2.500 proteínas diferentes”.

El modelo experimental de la iniciativa también ha conllevado el tratamiento con fármacos de los roedores a los que previamente se les han generado trombos. En este sentido, a un grupo de ratones se les está administrando N acetil cisteína -un antioxidante presente en jarabes para la tos-, mientras que a otros se les está inoculando un inhibidor de la proteína Nox-5.

“Hasta ahora, hemos notado que la administración de ambos fármacos previene el desarrollo del trombo y afecta su composición, haciéndolo más laxo y más fácil de disolver, lo que minimiza el efecto deletéreo del ictus sobre el tejido cerebral”, avanza Zalba.

A largo plazo, vaticina el catedrático, otros descubrimientos como este podrían contribuir al desarrollo de nuevos medicamentos: “En el futuro, en caso de que se desarrollasen alternativas clínicamente probadas y teniendo en cuenta que los pacientes que sobreviven a un ictus tienen una alta probabilidad de sufrir otro en cinco años, un paciente que haya sufrido un trombo podría tomar un fármaco preventivo con el fin de disminuir la reincidencia de los accidentes cerebrovasculares”.

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